محققان با هدف قرار دادن سلولهای تولیدکننده اسیدهای چرب و ارتباط آن با نکروپتوز، سلولهای سرطانی را مورد بررسی قرار داده و تنظیم تولید لیپید در طول نکروپتوز را برای اولین بار شناسایی کردند.
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تحقیقات نشان میدهد یکی از راههایی که سرطان میتواند گسترش یابد، شکل انفجاری مرگ سلولی است که به نام نکروپتوز شناخته میشود. این خود تخریبی منظم، سلولهای سرطانی و سایر سلولهای بیمار را از بدن پاک میکند، اما روش فرار آن به این صورت است که غشای سلولی میترکد و مواد التهابی را به بافت مجاور و جریان خون آزاد میکند. در واقع میتواند به متاستاز سرطان کمک کند. محققان مکانیسم مرتبط با انفجارسلولی و مهمتر از همه، چگونگی به حداقل رساندن آن را آشکار کردهاند. در مطالعات قبلی محققان نشان دادند که سلولها در طول نکروپتوزیس از طریق تجمع اسیدهای چرب سمیروی غشاء، موجب پارگی غشا میشوند. اکنون، در مطالعهای که اخیراً در Chemical Biology منتشر شده است، محققان، سلولهای تولیدکننده اسیدهای چرب و سایر لیپیدها را که به عنوان پروتئینهای تنظیمکننده عنصر اتصالدهنده استرول (SREBPs) شناخته میشوند، مهار کردند. این امر سلولها را بیشتر دست نخورده نگه میداشت و باعث میشد تعداد کمتری از آنها بمیرند. محققان این تیم تحقیقاتی با آگاهی بر اینکه انباشته شدن لیپیدها باعث سمی شدن سلول شده و همچنین فعال شدن SREBP باعث این تجمعات سمی میشود، ذکر کردند اگر SREBP را هدف قرار دهند، میتوان نفوذپذیری غشاء و نکروپتوز را کاهش داد. این تحقیق میتواند پایهای را برای درمان سرطان مرتبط با لیپید در آینده ایجاد کند، زیرا کاهش تجمع اسیدهای چرب در طول نکروپتوز میتواند آزادسازی مولکولهای پیشالتهابی را که باعث گسترش سرطان میشوند، کاهش دهد. محققان این مطالعه امیدوارند که به دست آوردن درک اساسی از تجمع لیپید، در طول نکروپتوز بتواند در نهایت الهام بخش توسعه استراتژیهای درمانی در برابر سمیتهای مرتبط با لیپید، در مرگ سلولی باشد.
انواع مرگ سلولی مرتبط با سرطان
علاوه بر آپوپتوز، که اولین مرگ برنامه ریزی شده سلولی با تنظیم دقیق (PCD) شناخته شده است، چندین شکل دیگر از PCD مانند نکروپتوز و فروپتوز شناسایی شده است و مکانیسمهای اساسی این اشکال مرگ سلولی به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است. برای نکروپتوز، یک مرگ سلولی نکروز تنظیم شده، پروتئین شبه دامنه کیناز دودمان مخلوط (MLKL) به عنوان مجری کلیدی فرآیند مرگ و الیگومریزاسیون و انتقال آن به غشای پلاسما منجر به ریختن پروتئینهای سطح سلول و پارگی غشا سلول در سلولهای نکروپتوز شده میشود. نقش اشکال مختلف PCD در تومورزایی به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته است. در حالی که آپوپتوز و فروپتوز پیشرفت تومور را مهار میکنند، به نظر میرسد که نکروپتوز نقش ارتقاء دهندهای در پیشرفت تومور دارد. محققان اخیرا دریافتند که نکروپتوز شکل اصلی مرگ سلولی است که در نکروز تومور مشاهده میشود، کانون مرگ سلولی در نواحی مرکزی تومورهای جامد تحت هیپوکسی و محرومیت از مواد مغذی قرار میگیرد. مهمتر از آن، محققان دریافتند که مسدود کردن نکروپتوز منجر به مهار متاستاز در مدلهای سرطان سینه موش میشود. محققان نتیجه گرفتند توسعه مهارکنندههای نکروپتوز جدید با هدف قرار دادن پروتئینهای دیگر مانند MLKL ممکن است برای مسدود کردن موفقیتآمیز نکروپتوز در سرطان و کاهش متاستاز حیاتی باشد.
چگونگی تجمع اسیدهای چرب
این مطالعه بر روی لیپیدها (طیف گسترده ای از ترکیبات شامل چربیها) و نحوه تأثیر آنها بر عملکرد سلولی تمرکز دارد. حدود هشت سال قبل، محققان مشاهده کردند که سلولهای انسانی و حیوانی که تحت نکروپتوز قرار میگیرند، چربی بیشتری تولید میکنند. به ویژه، یک دسته غیرمعمول از لیپیدها به نام اسیدهای چرب با زنجیره بسیار بلند شناخته میشود. پس از مستندسازی ارتباط بین اسیدهای چرب با زنجیره بسیار طولانی و نفوذپذیری غشا، محققان توجه خود را به نحوه تجمع اسیدها در وهله اول معطوف کردند. آنها با استفاده از تکنیکی به نام transcriptomics دریافتند که ژنهای هدف SREBP در طول نکروپتوز تنظیم میشوند و نشان میدهد که آنها مسئول این فرآیند هستند. برای تایید این موضوع، دانشمندان سلولهای سرطانی روده بزرگ را با یک مولکول کوچک فعالکننده SREBP درمان کردند و سپس نکروپتوز را القا کردند، که در نتیجه این القا، اسیدهای چرب سه برابر افزایش یافت. در نتیجه، غشاها حتی بیشتر از نکروپتوز معمولی که در آزادسازی یک نشانگر التهابی نشان داده شده بود، ضعیف شدند و سلولهای بیشتری مردند. آنها همچنین سلولهای سرطانی را با بتولین تزریق کردند که باعث می شود SREBP کمتر فعال شود و دوباره باعث ایجاد نکروپتوز میشود. تزریق این ماده، غشا را تقویت کرد که با افت 40 درصدی پروپیدیوم یدید، یک مولکول فلورسنت که به تمایز غشاهای دست نخورده و غشاهای نفوذپذیر کمک میکند، نشان داده شد. علاوه بر این، 85 درصد از سلولهای تیمار شده با بتولین در مقایسه با 50 درصد از سلولهای گروه کنترل که تحت نکروپتوز قرار گرفتند، زنده ماندند. محققان همچنین از روشهای دیگری برای خاموش کردن SREBP در حین نکروپتوز استفاده کردند و دوباره به همان نتیجه رسیدند: اسیدهای چرب کمتر، پارگی غشای کوچکتر و بقای سلولی بهتر را در پی دارد. محققان این یافته را بسیار مهم می دانند زیرا نشان میدهد که یک مکانیسم بالادستی که تولید لیپید را در طول نکروپتوز تنظیم میکند، برای اولین بار شناسایی شده است.
نقش متناقض در پیشرفت سرطان
محققان ذکر کردند در میان درمانهای بالقوه سرطان، نکروپتوز یک شمشیر دولبه در نظر گرفته میشود. برخی محققان معتقدند: نکروپتوز تومور از طریق تعدیل تعامل بین تومور و ایمنی میزبان، متاستاز را ترویج می کند. برخی دیگراز محققان آن را برای از بین بردن سلولهای سرطانی مقاوم به مرگ سلولی رایجتر به نام آپوپتوز، موثر میدانند. حتی شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه با آزادسازی نکروپتوز، مولکولهای التهابی میتوانند با سرطان مبارزه کنند، زیرا التهاب سلولهای ایمنی را به صحنه جذب میکند. با این حال، التهاب همچنین میتواند باعث پیشرفت سرطان شود. انتشار مواد داخل سلولی، مانند سایتوکاینهای پیشالتهابی و کموکاینها، میتواند به ایجاد تومور و گسترش تومور کمک کند. محققان این مطالعه همچنین افزودند: التهاب میتواند آغازگر مجموعهای از وقایع باشد که در نهایت شدت بیماری را بیشتر میکند. مطالعه دیگری که به صورت پیش چاپ در bioRxiv موجود است در مورد اینکه چگونه اسیدهای چرب با زنجیره طولانی باعث نفوذپذیری غشاء میشوند. محققان این تیم تحقیقاتی همچنین شواهدی یافتند که اسیدهای چرب به عنوان نقاط داغ روی غشاء عمل میکنند که آن را برای انفجار آماده می کند که این عمل ممکن است مانند فشار دادن آب از پارچه باشد. این یک نشتی بزرگ نیست که به طور کامل از بین میرود و رودهها را از سلول بیرون بریزد، اما در عوض، چندین نقطه انفجار کوچک در روده به وجود میآورد.
پایان مطلب./